Zsenge 21 éves volt, amikor Leonard és Sheldon szomszédja lett. De ellentétben az „Agymenők” sikersorozat Pennyjével Kaley Cuoco ekkor már rutinos színésznőnek számított. Hat éves korában egy Barbie reklámfilmben állt először kamera előtt, majd 1995-ben jött az első mozifilmje, egy sci-fi thriller Denzel Washingtonnal a „Virtuosity“. A nagy áttörést a „Pimaszok, avagy kamaszba nem üt a mennykő” című amerikai televíziós sorozat hozta meg neki. Kaley Cuoco ugyan Kaliforniában született, de nem számít sok szépészeti műtéten átesett napbarnított szőke hollywoodi butácska lánynak. Kaley sok időt tölt az istállókban, mert szeret lovagolni és rajong a lovakért. Emellett inkább különböző kütyüket vásárol magának, mintsem a divatos cuccokra vadászna. De szereti az asztali teniszt is.  Az biztos, a lányos dolgok nem nagyon érdeklik. „Apám fia vagyok, ami neki sohase adatott meg!” – árulta el egy interjúban. Olasz származásának köszönheti a nevét. Cuoco szakácsot jelent olaszul. Gary Carmine éa Layne Cuoco, Kaleyt és húgát Brianát két lábbal a földön álló gyerekekként, nevelték, minden sztár allűröktől mentesen. Kaley ilyen háttérrel vált a nyilvánosság szemében a szomszédlány és a sportos szexbomba keverékévé. De ez bejött és 2017-ben a második legjobban fizetett színésznő lett. Csak a „Modern család” sztárja Sofía Vergara keresett nála többet. Ugyanez az év még egy nagy pillanatot hozott neki, barátja Karl Cook eljegyezte, akitől azóta elvált.

Az első házassága a teniszező Ryan Sweetinggel három évig tartott és 2016-ban válással végződött. Az előtt Johnny „Leonard“ Galeckivel volt szoros kapcsolatban, akivel Penny az „Agymenőkben” össze is házasodott. Saját „gyermeke” is van, egy produkciós cég a Norman, amelyet a kutyájáról nevezett el. Ennek első produkciója a „The Flight Attendant“, amelyben természetesen Kaley Cuoco játsza a főszerepet. Ebben a sorozatban egy stewardesst alakít, aki egy reggel egy halott fickó mellett ébred fel. Kaley nem álmodik nagy díjakról, például az Oscarról. Az sem zavarja, hogy beskatulyázzák. „Szívesen veszem a szomszéd lány szerepet, amíg 21-nek nézek ki.” – mondja. Ha pedig véget ér a színésznői karrierje állatmenhelyet akar nyitni.